Ուեյն Ռունին դարձավ աշխարհի ամենաթանկ թինեյջերը, երբ պայմանագիր ստորագրեց «Մանչեստեր Յունայթեդի» հետ:
«Էվերտոնի» նախկին հարձակվողն ավարտեց իր տեղափոխումը «Յունայթեդ» ամառային տրանսֆորային պատուհանի փակվելուց րոպեներ առաջ` 2004թ. օգոստոսի 31-ին:

Առաջին անգամ նա «բեմ ներխուժեց» 2002/03 մրցաշրջանում` «Գուդիսոն Պարկում» «Տատենհեմի» դեմ խաղում: 9 հանդիպում անց, 16 տարեկան հասակում, նա իր առաջին գոլը խփեց Պրեմիեր Լիգայում` վերջին րոպեներին հիանալի հարվածով գրավելով «Արսենալի» դարպասը, ինչն «Էվերտոնին» հաղթանակ բերեց այն դրամատիկ խաղում:

Ուեյնի տաղանդները շուտով ճանաչվեցին նաև միջազգային մակարդակով և 2003թ. փետրվարին նա դարձավ Անգլիայի հավաքականի մարզաշապիկը կրող ամենաերիտասարդ ֆուտբոլիստը և փոխարինման դուրս եկավ Ավստրալիայի հավաքականի դեմ «Ապտոն Պարկում»: Նա նաև ամենաերիտասարդ խաղացողն է, ով անգլիացիների կողմից գնդակ է խփել (2003թ. Մակեդոնիայի հետ խաղում, լինելով ընդամենը 17 տարեկան):

Ամենատաղանդավոր ֆուտբոլիստներից մեկի նրա համբավն ավելի ամրապնդվեց Պորտուգալիոայում` Անգլիայի հավաքականի կազմում Եվրո-2004-ի ընթացքում:

Շվեյցարիայի և Խորվատիայաի հավաքականների դարպասները խփաց երեք գոլերը` ներառյալ 25 յարդ տարածությունից խփած շլացուցիչ գոլը խորվատների դեմ խաղում, համոզեցին Սեր Ալեքս Ֆերգյուսոնին, որ նա պետք է պայմանագիր ստորագրի այս հարձակվողի հետ, որին նա հետևում էր դեռ այն ժամանակ, երբ Ուեյնը 14 տարեկան էր:
«Էվերտոնի» հետ ակտիվ բանակցությունների արդյունքում «Մանչեստեր Յունայթեդին» հաջողվեց ներգրավել երիտասարդ ֆուտբոլիստին իր շարքեորւմ, ինչն, անկասկած, «Կարմիր Սատանաների» մարզչի համար մեծ ուրախություն դարձավ:շ

2004թ. սեպտեմբերի 28-ին կայացավ Ռունիի հիանալի դեբյուտը «Յունայթեդի» կազմում, որտեղ Չեմպիոնների Լիգայում «Ֆեներբախչե»-ի դեմ խաղում նա հետ-թրիկ ձևակերպեց և «Ռեդսը» հաղթեց 6-2 հաշվով: 2004/05 մրցաշրջանը, որը ավարների առումով բացարձակ անարդյունք էր «Յունայթեդի» համար, այնուամենայնիվ անհետ չանցավ Ռունիի համար. նա խփեց մրցաշրջանի ամենագեղեցիկ գոլը («Միդլսբորոյի» հետ խաղում), երկրորդ տեղը նույնպես նրա գոլը գրավեց (տպավորիչ հարված «Նյուկասլի» դարպասը) և նա դարձավ «Յունայթեդի» լավագույն ռմբարկուն, խփելով 17 գոլ, ու ճանաչվեց «Արսենալի» հետ Անգլիայի Գավաթի եզրափակիչ հանդիպման լավագույն ֆուտբոլիստ:

2005/06 մրցաշրջանում Ռունին շարունակում էր ամրապնդվել որպես «Յունայթեդի» առաջատար խաղացող, և սեզոնի վերոջում իր արդյունավետությամբ (19 գոլ) դարձավ երկորդը «Ռեդսի» կազմում: Մի շարք խաղերում Ռունին հսկայական ազդեցություն ունեցավ «Յունայթեդի» գործողությունների վրա, և ոչ միայն գոլեր խփելով, այլ նաև սրություն հաղորդելով թիմի խաղին և օգնելով իր թիմակիցներին ավարտել հարձակումները: Իր առաջին մեդալը պրոֆեսիոնալ մակարդակով նա նվաճել է Լիգայի Գավաթի եզրափակիչում` «Ուիգանի» դեմ խաղում, որտեղ «Յունայթեդը» հաղթեց 4-0 հաշվով, իսկ Ուեյնը դուբլ ձևակերպեց: Նա նաև ճանաչվեց այդ հանդիպման լավագույն խաղացող, իսկ տարվա վերջում PFA-ն երկրորդ անգամ անընդմեջ նրան հայտարարեց «Տարվա լավագույն խաղացող», ինչը դարձավ իր թիմակից Ռայան Գիգզի ռեկորդի կրկնությունը: 

Ուեյնի խաղը գնահատվեց նաև երկրպագուների կողմից, որոնք 8 համարի մարզաշապիկը կրող ֆուտբոլիստին ճանաչեցին որեպես «Սեր Մեթ Բասբիի մրցանակի» հաղթող, որը շնորհվում է «ՄՅու»-ի ֆուտբոլիստին` տարվա արդյունքներով:

Անգլիայի առաջնության վերջին օրը` «Չելսիի» դեմ խաղում Ռունին վնասվածք ստացավ, որը վտանգի տակ դրեց նրա մասնակցությունը Գերմանիայում անցկացվելիք աշխարհի առաջնությանը: Բայց շնորհիվ բժիշկների հիանալի աշխատանքի ֆուտբոլիստը կարողացավ մասնակցել երկրագնդի կարևորագույն մրցույթին, սակայն պարզ էր, որ նա լիարժեք պատրաստ չէր: Ընդհանուր առմամբ անգլիացիների միջակ խաղի գագաթնակետը դարձավ Պորտուգալիայի հավաքականի հետ խաղում Ռունիի ստացած կարմիր քարտը:

2006/07 մրցաշրջանի սկզբում թված, թե աշխարհի առաջնությունն ազդել է Ռունիի մարզավիճակի վրա: Ու թեև նա դուբլ արեց առաջին տուրի «Ֆուլհեմի» դեմ խաղում, սակայն իր հաջորդ գոլը կայացավ 13 խաղ հետո: Երբ «գոլային» երաշտն ավարտվեց, գոլերը սկսեցին կարկուտի պես առատ թափվել: Նա հետ-թրիկ արեց «Բոլտոնի» հետ հանդիպմանը, իսկ հետո երկու գոլ խփեց «Շեֆֆիլդ Յունայթեդին»:

Ռունիի գոլային հրավառությունը 2006/07 մրցաշրջանում շարունակվում էր և նա խփեց 23 գնդակ ու 11 գոլային փոխանցում արեց:

2006 թվականի նոյեմբերին Ուեյն Ռունին երկարացրեց իր պայմանագիրը աոկւմբի հետ ևս 6 տարով, ինչը թույլ է տալիս նրան խաղալ «Օլդ Թրաֆֆորդում» նվազագույնը մինչև 2012 թ. և աշխատել 36 միլիոն ֆունտ:

2007/08 մրցաշրջանում Ռունին դարձյալ կարևորագույն խաղացողներից էր «Մանչեստեր Յունայթեդի» կազմում, նա խփեց 18 գնդակ և ակումբը տարվա վերջում դուբլ արեց: Ուեյնը ընդամենը 2 խաղ է անցկացրել, որտեղ ակումբը պարտվել է, ու բացի այդ նա գերազանց համագործակցում էր իր նոր գործընկեր Կարլոս Տևեսի հետ: Նա հիանալի գոլեր խփեց «Նյուկասլին», «Ռամային» ինչպես Չեմպիոնների Լիգայի խմբային մասում, այդպես էլ քառորդ եզրափակիչում, իսկ հոկտեմբերին գրավել է հակարակորդների դարպասը 7 խաղում անընդմեջ: Նա մասնակցել է նաև Անգլիայի Գավաթում «Արսենալի» ջախջախմանը (4-0), հավասարեցրեց հաշիվը «Միդլսբորոյի» հետ հանդիպմանը (2-2) և դուբլ է ձևակերպել «Աստոն Վիլլանի» դեմ խաղում:

2008/09 մրցաշրջանում Ուեյն Ռունին 39 հանդիպում է անցկացրել և խփել է 20 գնդակ, արդյունեվետությամբ գրավելով երկրորդ տեղը` Կրիշտիանո Ռոնալդույից հետո: Հնարավոր է, որ ավելի շատ խփեր, բայց Ֆերգյուսոնը որոշեց փորձարարություն անել և հաճախակի դնում էր նրան կիսապաշտպանության եզրին, որտեղ նա հիմնականում օգնում էր գործընկերներին հարձակման գործողություններում: Ինքը Ռունին խոստովանում է, որ իր սիրված դիրքը դաշտում`հարձակման կենտրոնն է:

Հենց Ռունիի խոսքերով, 2009/10 մրցաշրջանն ամենալավն էր նրա կարիերայում: Մրցաշրջանից առաջ Սեր Ալեքսը տեղափոխեց հարձակվողին նրա համար սովորական դիրք` հարձակման կենտրոնում և գիտակցելոով իր պատասխանատվությունը գոլային ցուցանիշների համար` Կրիշտիանո Ռոնալդուի հերանալուց հետո, Ուեյնն անմիջապես սկսեց արդարացնել մարզչի վստահությունը, միանգամից 6 գնդակ խփելով առաջնության առաջին 6 խաղերում:

Հետագայում Ուեյնը նույն եռանդով էր աշխատում ու միայն «Բավարիայի» հետ խաղում Չեմպիոնների Լիգայում ստացած վնասվածքը թույլ չտվեց Ռունիին շարունակել այդ տեմպով: Ինչևէ, նա իրավի հավաքեց անձնական մրցանակների մեծ հավաքածու` դառնալով PFA-ի ու ֆուտբոլային լրագրողների կարծիքով Պրեմիոր Լիգայի տարվա լավագույն խաղացող: